고스트 버스터즈 4인방은 악마 '고저'로부터 세계를 구한 후 순탄한 생활을 하지 못하고 있다. 이들은 소동으로 파괴된 빌딩과 도로 수리비를 벌기 위해 유령퇴치 일도 휴업한 채 실직 직전에 있다.

다나(시고니 위버 분)도 이혼 후 아들 오스크와 함께 지내고 있다. 다나는 미술관에서 일하는데, 그녀는 아기가 탔던 유모차가 혼자 움직이더니 자동차 사이를 달리는 이상한 일이 생기자 유령 퇴치꾼들을 부른다. 고스트 버스터즈 4인방은 이 일을 계기로 다시 모여 다나의 집근처를 조사한다.

그러던 중 그들은 땅 속에서 붉은 색 거품의 강을 발견하고, 이 거품이 인간의 증오와 불신의 감정이 뭉쳐서 형성된 물질임을 알게 된다. 한편 다나의 직장인 미술관의 야노즈 박사(피터 맥니콜)가 초상화로 인해 악령의 조종을 받게 되는데...